Was ist Brucellose? Symptome, Diagnose, Behandlung
BRUCELOSE: AKTUELLE ASPEKTE VON WICHTIGEM INTERESSE
Javier Ariza Kardinaldienst
Infektionskrankheiten, CSU de Bellvitge
EPIDEMIOLOGIE
Brucellose ist in den letzten Jahrzehnten als Zoonose weltweit bekannt. Die Krankheit wurde in vielen Ländern der entwickelten Welt ausgerottet, aber die Infektion mit Brucella melitensis ist im Mittelmeerraum, im Nahen Osten, auf der Arabischen Halbinsel, auf dem indischen Subkontinent und in Lateinamerika noch endemisch.
In Spanien entsprach die große Mehrheit der Isolate von Patienten mit Brucellose B. melitensis. Die menschliche Krankheit ist mit direktem Kontakt mit Tieren verbunden, die für einige Berufe typisch sind, wie Hirten, Viehzüchter, Schlächter usw., aber auch zu einem großen Teil mit dem Konsum unkontrollierter Milchspeisen, die in ländlichen Gebieten vorherrschen, aber auch in den Niederlanden bestehen das städtische und seine umgebung. Die der Registrierung der obligatorischen Meldungen entsprechenden Sätze haben in den letzten 15 Jahren einen progressiven Rückgang gezeigt, der mit intensiven Impfungen und Interventionskampagnen gegen Brucellose bei Tieren in vielen spanischen Regionen zusammenfällt.
Während der Höchstsatz 1984 mit 22,33 Fällen pro 100.000 Einwohner erreicht wurde, waren die letzten Aufzeichnungen in den Jahren 1998 und 1999 3,9 und 2,8 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr
2000.
ETIOPATOGENIE
Die Gattung Brucella umfasst eine homogene Gruppe intrazellulärer fakultativer Mikroorganismen, die zur α-2-Unterteilung der Proteobakterien gehören. Aufgrund der Ähnlichkeit der DNA der verschiedenen Varietäten wurde vorgeschlagen, sie in einer einzigen Art, B. melitensis, zusammenzufassen. Aus praktischen und epidemiologischen Gründen wird der Unterschied zwischen den 6 Haupttypen jedoch beibehalten: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. Ovis und Brucella Neotomae.
Dem Mikroorganismus fehlen Plasmide als Ausdruck seiner Anpassung an ein stabiles intrazelluläres Medium, das frei von bakterieller Konkurrenz ist. Sein besonderer intrazellulärer Parisitismus hängt mit einigen strukturellen Unterschieden der äußeren Membran im Vergleich zu anderen gramnegativen Bakterien zusammen. In seiner intrazellulären Position ist es resistent gegen die Wirkung von Polykationen und gegen die sauerstoffabhängigen Abtötungssysteme von Phagozyten. Es nutzt den Autophagosomenweg, um der Phagolysosomenfusion zu entgehen und sich in den Zellen des phagozytischen mononukleären Systems zu replizieren. Diese Fähigkeit zum intrazellulären Überleben bestimmt das klinische Muster der Brucellose, den wellenförmigen Verlauf der Erkrankung, ihre Tendenz zum Rückfall und zur Entwicklung chronischer Formen. Die zelluläre Immunität ist der Hauptabwehrmechanismus durch die Aktivierung von Makrophagen und ihre Fähigkeit, intrazelluläre Bakterien durch die Wirkung einiger Cytokine (Interferon-γ, Tumor-Nekrose-Faktor α und Interleukin-12), die von sensibilisierten Lymphozyten produziert werden, zu beseitigen. Gleichzeitig mit der Entwicklung der zellulären Immunität scheint auch eine verzögerte Überempfindlichkeit zu sein, die für die Pathogenese der Krankheit wichtig zu sein scheint. Die Rolle der humoralen Immunität bei Abwehrmechanismen ist jedoch zweifellos von Bedeutung. KLINISCHE MANIFESTATIONEN
Das klinische Verhalten der Brucellose ist allgemein bekannt und wurde mehrfach beschrieben. Die Infektion kann jedes System oder Gewebe des Organismus beeinflussen.
Die durch B. melitensis hervorgerufene Krankheit ist die aggressivste und die durch B. suis verursachte Krankheit hat die größte Fähigkeit, Abszesse zu produzieren. Die Verwendung einer Antibiotika-Therapie und die Verbesserung der Gesundheit können die in den klassischen Beschreibungen erwähnte klinische Darstellung verändern und die Symptomatologie kann je nach sozialem Umfeld, in dem sie entwickelt wird, variieren. Besonders charakteristisch ist die Beteiligung der Organe des mononukleären Phagozytensystems, der Hepatosplenomegalie und der Lymphadenopathie sowie des östlichen Herzens. Die Entwicklung der Krankheitsherde tritt in mehr als 30% der Fälle auf, eine Häufigkeit, die im Wesentlichen mit dem Zeitpunkt der Entwicklung der Krankheit zusammenhängt, bevor mit der Antibiotika-Therapie begonnen wird. Die Beobachtung eines Patienten mit Spondylitis, Sacroiliitis, Polyarthritis oder Tenosynovitis, Orchiepididymitis und lymphozytärer Meningitis sollte die Differentialdiagnose von Brucellose in unserer Umgebung erhöhen. Die Beobachtung von abszessierten fokalen Formen, wie die Reaktivierung einer alten Brucellose, die heutzutage als sehr selten angesehen wird, könnte in den kommenden Jahren verhältnismäßig häufiger sein, wenn die Fälle von Brucellose der letzten Zeit immer weniger werden und diagnostische Probleme für unbekannte Ärzte auftreten können . mit der Krankheit.
DIAGNOSE
Bakteriologische
Diagnose Die endgültige Diagnose der Krankheit erfordert die Isolierung von Brucella, die üblicherweise in Blutkulturen durchgeführt wird. Das zweiphasige Medium von Castañeda ist sehr effektiv und
seit vielen Jahren das Standardsystem. Im Allgemeinen treten 75-80% der Infektionen aufgrund von B. melitensis und etwa 50% der durch B. abortus hervorgerufenen Infektionen mit einer positiven Blutkultur auf .
Die neuen Systeme automatisierter Blutkulturen vom Typ Bactec 9200 oder ähnlichem haben sich als außerordentlich effektiv erwiesen. Seine Erkennungskapazität ist wahrscheinlich größer als die der klassischen Castañeda-Methode und der anderen beschriebenen Systeme. Am wichtigsten ist jedoch die Frühzeitigkeit dieser Erkennung, die normalerweise zwischen 3 und 5 Tagen auftritt. Mit dieser Methode wird der Mikroorganismus in der ersten Inkubationswoche in mehr als 95% der Fälle, in denen Brucella isoliert werden kann, gewonnen. Dies garantiert seine Isolierung auch in Fällen, in denen kein klinischer Verdacht auf die Krankheit besteht. Die routinemäßige Blind-Subkultur nach 7 Tagen ist nicht notwendig und sollte für Fälle mit hohem Verdacht auf Brucellose reserviert werden, insbesondere wenn zuvor eine Antibiotherapie stattgefunden hat.
Die Isolierung von Brucella in anderen Proben ist seltener. Der Mikroorganismus wächst in den üblichen Medien gut und in wenigen Tagen, wenn Gelenkflüssigkeit kultiviert wird, Eiter aus Abszessen, Liquor cerebrospinalis (CSF) oder anderen Gewebeproben, obwohl die Wiederherstellungshäufigkeit in diesen Fällen normalerweise etwa 30% beträgt. Auch bei dieser Art von Proben erhöht das Bactec 9200-System die Ertragskraft der Ernte im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren erheblich.
In den letzten Jahren hat die Gruppe von Colmenero et al. sehr zufriedenstellende Ergebnisse bei der Anwendung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im peripheren Blut von Brucellose-Patienten, zur Diagnose der Anfangsphase der Erkrankung und zur Erkennung von Rückfällen (Sensitivität 100%, Spezifität 98,5%) . Diese Ergebnisse wurden jedoch von anderen Autoren nicht bestätigt, und die Störung einiger Blutelemente wurde als limitierender Faktor für die Empfindlichkeit des Tests angesehen. Kürzlich haben Zerva et al. erzielte gute Ergebnisse bei der Durchführung des Tests an Serumproben (Empfindlichkeit 94%, Spezifität 100%). Daher kann die PCR sehr nützlich für die evolutionäre Überwachung von Patienten sein, die einen komplizierten klinischen Verlauf zeigen. Dazu wird es jedoch notwendig sein, dass andere Gruppen ihre Wirksamkeit bestätigen und die am besten geeignete Methodik genau definiert wird. Die Anwendung von PCR in anderen klinischen Proben außer Blut (Gelenkflüssigkeit, Liquor, Abszess, etc.), deren Kulturen in den üblichen Medien häufig negativ sind, scheint in den Labors, die über die für ihre Realisierung erforderliche Infrastruktur verfügen, sehr zu empfehlen.
Serologische Diagnose Serologische
Tests sind für die Diagnose von Brucellose von großer Bedeutung. Die meisten von ihnen stellen Antikörper gegen Lipopolysaccharid (LPS) der äußeren Membran fest. Seine hauptsächliche Einschränkung ist die Unfähigkeit, mit ausreichender Sensitivität und Spezifität zwischen aktiver und geheilter Infektion zu unterscheiden, da Antikörper nach der klinischen Erholung normalerweise über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben.
Die am häufigsten verwendeten klassischen Tests, mit denen eine große Mehrheit der Patienten mit Brucellose behandelt werden kann, sind der Wright-Seroagglutinationstest und der Rose-Bengal-Agglutinationstest (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson-Reaktion). das Vorhandensein von bindenden Antikörpern nachweisen und den Coombs-Test zur Quantifizierung nicht bindender Antikörper durchführen. Die Negativität dieser drei Tests schließt die Diagnose der Brucellose praktisch aus. Die angemessene Bewertung der Ergebnisse erfordert die Verwendung eines qualitativ hochwertigen Antigens, das gut standardisiert ist, da es sonst häufig zu unzuverlässigen Titeln und diagnostischen Verwirrungen führt. Klassischerweise wurde ein Titel von 1 / 80-1 / 160 als Ausschlusspunkt für eine Krankheit angesehen, wenn er von einem suggestiven oder kompatiblen Krankheitsbild begleitet wird. Ein positiver Titer sollte jedoch sorgfältig anhand der klinischen Daten bewertet werden, bevor er als nicht signifikant verworfen wird.
Der Rose Bengal-Test ist ein sehr wirksamer Agglutinationstest, der zunächst als Screening-Test verwendet wurde, um einen diagnostischen Ansatz in wenigen Minuten zu ermöglichen. Die gesammelten praktischen Erfahrungen haben ihm jedoch einen Vorsprung verschafft, der über das hinausgeht, was einem einfachen Screening-Test entspricht. Das saure Medium, in dem der Test durchgeführt wird, begünstigt die Expression der Binderkomponente der Antikörper erheblich. Seine Sensitivität und Spezifität für die Identifizierung von Anti-Brucella-Agglutinierungsantikörpern ist sehr hoch, so dass sie in der akuten Phase der Infektion nur ausnahmsweise negativ ist und in den sich entwickelnden oder chronischen Phasen der Krankheit nur sehr selten.
Der Coombs-Test zum Nachweis nicht bindender Antikörper vom IgG- und IgA-Typ hat sich in der klinischen Praxis im Laufe der Jahre als äußerst zuverlässig erwiesen und liefert in 48 Stunden sehr nützliche ergänzende Informationen. Die Modifikation der von Otero et al. Eingeführten Methode, bei der der Test in Plaque anstelle von Röhrchen durchgeführt wird, vereinfacht sie erheblich und ermöglicht die übliche Verwendung von Brucellose-Patienten. In den allermeisten Fällen sind die erzielten Titel denjenigen der Agglutination überlegen, eine oder zwei Verdünnungen in den ersten Phasen der Erkrankung, jedoch um ein Mehrfaches, wenn sich die Evolutionszeit verlängert.
Vor kurzem wurde in unserem Land ein neuer Immuncapture-Agglutinationstest namens Brucellacapt zum Nachweis von Gesamtantikörpern gegen Brucella eingeführt. Der Test verwendet eine Lamelle mit einer Reihe von Vertiefungen, die Antihuman-Immunglobuline enthalten. Mehrere Werke spanischer Autoren haben eine dem Coombs-Test ähnliche Spezifität gezeigt, jedoch mit größerer Empfindlichkeit. Wahrscheinlich ist einer der Hauptgründe für die Empfindlichkeit des Tests, dass seine Umsetzung bei einem sauren pH-Wert erfolgt, was die Agglutination der Antikörper stark begünstigt. Titer ≥ 1/320 werden als signifikant angesehen. Dieses Ergebnis,
Seit etwa 15 Jahren wird die Enzymimmunoassay (ELISA) -Methode zur Bestimmung spezifischer Immunglobuline gegen Brucella-LPS verwendet, die eine außerordentliche Empfindlichkeit und Spezifität zeigt. Die vorliegenden Studien zu ELISA IgG, IgM und IgA und ihre Korrelation mit den klassischen serologischen Tests haben es uns ermöglicht, den Evolutionsverlauf der spezifischen Immunglobuline in den verschiedenen Phasen der Krankheit und ihre unterschiedliche Rolle in den Testergebnissen genau zu kennen von Agglutination und Coombs. Die Bestimmung von IgM-Antikörpern hat eine sehr hohe Korrelation mit der Seroagglutination, insbesondere in den ersten Monaten der Evolution. Nach diesen ersten gibt es unabhängig von der klinischen Entwicklung des Patienten eine übliche Abnahme der ELISA-IgM-Titer. Die Immunglobuline IgG und IgA haben auch eine Bindungskomponente, aber ihre relative Rolle bei den Agglutinationstests ist weniger wichtig als die des IgM in den ersten Monaten der Krankheit. Seine Korrelation mit der Seroagglutination nimmt im Laufe der Zeit deutlich zu und wird nach den ersten drei Monaten sehr deutlich; Die Rolle dieser Immunglobuline bei Agglutinationstests ist umso wichtiger, je länger der betrachtete Entwicklungszeitraum ist. IgG und IgA haben eine sehr bemerkenswerte Komponente als nicht bindende Antikörper, die im Coombs-Test nachgewiesen werden. Somit zeigen der IgA-ELISA-Test und insbesondere die ELISA-IgG-Bestimmung eine hohe Korrelation mit dem Coombs-Test. Die detaillierten und verlässlichen Informationen der ELISA-Methoden zusammen mit der Möglichkeit, ohne große technische Schwierigkeiten und zu akzeptablen Kosten in großem Umfang eingeführt zu werden, ließen den Schluss zu, dass der IgM-ELISA den Agglutinationstest und den IgG-ELISA ersetzen würde . auf den Coombs-Test in der üblichen Diagnose von Brucellose. In diesen Jahren hat die weit verbreitete und gewohnheitsmäßige Verwendung dieses Tests jedoch zu einer unzureichenden Standardisierung kommerzieller Systeme geführt. In der Tat liefern Laboratorien, die diese Methode verwenden, oft verwirrende Ergebnisse, die schwer zu interpretieren sind. Daher ist seine allgemeine Anwendung nicht ratsam, solange keine etablierte Standardisierung stattfindet.
Um zu unterscheiden, ob die Antikörper vom IgM- oder IgG-Typ im Seroagglutinationstest sind und somit Informationen über die Evolutionszeit der Krankheit haben, Der Seroagglutinationstest wurde nach einer anschließenden Behandlung der Probe mit 2-Mercaptoethanol klassisch angewendet. (2ME) oder Ditrioteitol (DTT), das nur IgG-Antikörper nachweist, da diejenigen der IgM-Klasse inaktiviert sind. Die durch diesen Test bereitgestellten Informationen sind nützlich, aber weitaus weniger genau als die mit der ELISA-Methode erhaltenen, da gezeigt wurde, dass sie neben IgM auch IgA inaktivieren können. Vor kurzem wurde ein sehr einfacher und schneller kolorimetrischer Test entwickelt, der Dipstick-Test, der das IgM mittels eines Nitrocellulosebands identifiziert, das mit monoklonalen Anti-Human-IgM-Antikörpern imprägniert ist.
Bei Patienten, die unter einem Rückfall der Erkrankung leiden, wird ein neuer Anstieg von IgG und IgA, jedoch nicht von IgM, im Evolutionsverlauf von Immunglobulinen durch die ELISA-Methode sehr objektiviert. Bei den klassischen Tests wird diese Wende beim Coombs-Test viel besser erkannt als beim Agglutinationstest. Die vor kurzem vorgelegten Daten lassen vermuten, dass Brucellacapt, dessen Titel offenbar stärker schwankt, diese Oszillationen, die mit dem Rückfall der Brucellose zusammenhängen, besser erkennen könnte
. Die klassische Vermutung der amerikanischen Autoren, dass der Agglutinationstest mit 2ME ein guter Marker für die Entwicklung der Chronizität ist, wird angesichts der zuvor kommentierten Daten derzeit nicht unterstützt. In diesem Sinne muss berücksichtigt werden, dass die serologische Persistenz häufiger bei Patienten auftritt, die zu Beginn der Erkrankung mit sehr hohen Titern begonnen haben, und bei Patienten, die eine Infektion mit Fokalität hatten, obwohl sie einer zufriedenstellenden Entwicklung gefolgt sind. Aus praktischer Sicht sollte jeder serologische Titel mit den vorherigen Titeln verglichen werden, sofern sie verfügbar waren. Ein Anstieg der IgG- oder IgA-Antikörper oder die Persistenz dieser Titer bei Patienten mit einer kompatiblen klinischen Situation sollte auf die Aktivität der Infektion schließen lassen. In diesem Sinne lohnt es sich zu erinnern, dass der Vergleich zweier serologischer Titel miteinander ihre Umsetzung in einem Couplet erfordert und dass eine Variation nur dann als wertvoll angesehen wird, wenn sie größer als eine Verdünnung ist.
Die Tests, die Antikörper gegen die zytoplasmatischen Proteine von Brucella bestimmen (Gegen-Immunelektrophorese und seit kurzem auch die ELISA-Methode), haben sich auch bei der Diagnose von Brucellose als sehr empfindlich und spezifisch erwiesen, obwohl ihre Verwendung weit weniger verbreitet war. Diese Antikörper erscheinen später als das Anti-LPS und ihre Entwicklung wird durch den Verlauf der Antibiotikabehandlung weiter beeinträchtigt. Es wurde daher berichtet, dass diese Antikörper ein Aktivitätsmarker sein können, der empfindlicher ist als Anti-LPS.
Unserer Meinung nach könnte die Brucellose mit einer niedrigen serologischen Reaktion, insbesondere wenn sie vom IgG- und IgA-Typ ist, bei Abwesenheit von IgM nach einer vorherigen asymptomatischen oder unbemerkten Infektion Formen der Reaktivierung oder nicht kürzlich erfolgten Aneignung entsprechen. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass bei einigen Patienten die Inkubationszeit der Krankheit mehrere Monate betragen kann.
BEHANDLUNG
Die Behandlung von Brucellose hat sich in den letzten Jahren nicht wesentlich verändert. An seinem intrazellulären Ort findet der Mikroorganismus einen Weg, um die antimikrobielle Wirkung zu umgehen, so dass er keine Resistenzmechanismen gegen die seit Jahrzehnten zur Behandlung der Krankheit verwendeten Antibiotika entwickeln muss. Das Problem liegt in der Schwierigkeit, die intrazelluläre Ausrottung des Mikroorganismus zu erreichen, so dass kein einzelnes Antibiotikum dies erreicht, und dies hat dazu geführt, dass verschiedene Kombinationen mit synergistischem oder additivem Effekt, die über mehrere Wochen hinweg verabreicht werden, um so viel reduziert werden möglich das Auftreten von Rückfällen. Wenn diese auftreten, behält das Bakterium eine antibiotische Empfindlichkeit bei, die mit der der ersten Episode identisch ist, so dass für seine Behandlung ein ähnliches Antibiotikum verwendet werden kann.
Tetracycline sind die wirksamsten Antibiotika bei der Behandlung von Brucellose und sollten die Grundlage jeder therapeutischen Kombination sein. Aminoglykoside zeigen trotz ihrer schlechten intrazellulären Penetration eine synergistische Wirkung mit Tetracyclinen. Die Kombination von Doxycyclin mit einer Dosis von 100 mg / 12 h oral für 6 Wochen und einem intramuskulären Aminoglykosid für 2 Wochen ist die aktivste und gilt als klassische Behandlung und Wahl der Erkrankung mit Rückfällen von rund 5%. Obwohl das klassisch verwendete Aminoglykosid Streptomycin war (1 g / Tag, 750 mg / Tag bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind), wird derzeit die Verwendung von Gentamicin in Monodose 4 mg / kg empfohlen, da es in vitro eine höhere Aktivität und eine geringere Toxizität aufweist , aber der Zeitraum von 2 Wochen muss eingehalten werden. Die orale Kombination von Doxycyclin (100 mg / 12 h) und Rifampicin (15 mg / kg / Tag, normalerweise 900 mg / Tag in einer Morgendämmerung), beide für 45 Tage, ist die beste Alternative zur klassischen Behandlung. Aufgrund seiner Toleranz und Bequemlichkeit hat es eine höhere Akzeptanz, aber es ist mit einem höheren Anteil an Rückfällen von etwa 15% verbunden, der
bei den komplizierten Formen der Krankheit eine besondere Bedeutung zukommt. Fluorchinolone, Cotrimoxazol und Azithromycin haben in experimentellen Studien und bei der Behandlung menschlicher Erkrankungen schlechte Ergebnisse gezeigt.
Einige Autoren haben die Kombinationen von Doxycyclin oder Rifampin mit Chinolonen oder Cotrimoxazol verwendet, deren Ergebnisse jedoch nicht ausreichend kontrastiert wurden. Diese Richtlinien sollten als sekundäre Alternativen betrachtet werden. Bei Brucellose der Schwangeren kann eine 8-wöchige Monotherapie mit Rifampin eine vernünftige Option sein. Die infantile Brucellose bei Kindern über 7 Jahren sollte wie die Brucellose bei Erwachsenen behandelt werden. Bei Kleinkindern wird Rifampin oder Cotrimoxazol für 4-6 Wochen empfohlen, zuzüglich Gentamicin für 7-10 Tage. Die beste Alternative zu diesem Schema ist die orale Kombination von Rifampin und Cotrimoxazol für 6 Wochen.
Die Mehrzahl der Laborunfälle, die aus Punktionen bestehen, erfordert keine vorbeugende Verabreichung von Antibiotika. Wenn der Unfall jedoch einen konjunktivalen Weg darstellt, wird die Verwendung von Doxycyclin empfohlen. Obwohl die empfohlene Zeit kontrovers ist, ist eine Richtlinie von 7-10 Tagen wahrscheinlich ausreichend.
Die Behandlung vieler lokaler Formen der Brucellose erfordert keine Änderungen in Bezug auf die genannten allgemeinen Empfehlungen. Bei Spondylitis, einigen Arten von Osteoarthritis oder Orchiepidimitis und eitrigen Formen der Erkrankung, die mit einer höheren therapeutischen Versagensrate einhergehen, wird jedoch empfohlen, die Behandlung mit Doxycyclin mindestens 8 Wochen zu verlängern; Bei vielen dieser Patienten ist normalerweise keine chirurgische Drainage erforderlich. Bei Endokarditis wird die Dreifachkombination von Doxycyclin, Rifampin und Aminoglykosiden empfohlen, um die bakterizide Aktivität zu optimieren. Gentamicin sollte für 3 Wochen und Doxycyclin und Rifampicin für mindestens 8 Wochen verlängert werden. Die Kriterien für den Klappenersatz sind dieselben wie für andere infektiöse Endokarditis, obwohl dies bei Brucellose häufig erforderlich ist. Die Behandlung von Neurobrucellose stößt auf die Schwierigkeit, hohe Antibiotika im Liquor zu erreichen. Der Zusatz von Rifampicin zur klassischen Behandlung und die Verlängerung der Antibiotika-Therapie entsprechend dem klinischen Ansprechen wird empfohlen.
LITERATURVERZEICHNIS
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Brucellose ist in den letzten Jahrzehnten als Zoonose weltweit bekannt. Die Krankheit wurde in vielen Ländern der entwickelten Welt ausgerottet, aber die Infektion mit Brucella melitensis ist im Mittelmeerraum, im Nahen Osten, auf der Arabischen Halbinsel, auf dem indischen Subkontinent und in Lateinamerika noch endemisch.
In Spanien entsprach die große Mehrheit der Isolate von Patienten mit Brucellose B. melitensis. Die menschliche Krankheit ist mit direktem Kontakt mit Tieren verbunden, die für einige Berufe typisch sind, wie Hirten, Viehzüchter, Schlächter usw., aber auch zu einem großen Teil mit dem Konsum unkontrollierter Milchspeisen, die in ländlichen Gebieten vorherrschen, aber auch in den Niederlanden bestehen das städtische und seine umgebung. Die der Registrierung der obligatorischen Meldungen entsprechenden Sätze haben in den letzten 15 Jahren einen progressiven Rückgang gezeigt, der mit intensiven Impfungen und Interventionskampagnen gegen Brucellose bei Tieren in vielen spanischen Regionen zusammenfällt.
Während der Höchstsatz 1984 mit 22,33 Fällen pro 100.000 Einwohner erreicht wurde, waren die letzten Aufzeichnungen in den Jahren 1998 und 1999 3,9 und 2,8 Fälle pro 100.000 Einwohner im Jahr
2000.
ETIOPATOGENIE
Die Gattung Brucella umfasst eine homogene Gruppe intrazellulärer fakultativer Mikroorganismen, die zur α-2-Unterteilung der Proteobakterien gehören. Aufgrund der Ähnlichkeit der DNA der verschiedenen Varietäten wurde vorgeschlagen, sie in einer einzigen Art, B. melitensis, zusammenzufassen. Aus praktischen und epidemiologischen Gründen wird der Unterschied zwischen den 6 Haupttypen jedoch beibehalten: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. Ovis und Brucella Neotomae.
Dem Mikroorganismus fehlen Plasmide als Ausdruck seiner Anpassung an ein stabiles intrazelluläres Medium, das frei von bakterieller Konkurrenz ist. Sein besonderer intrazellulärer Parisitismus hängt mit einigen strukturellen Unterschieden der äußeren Membran im Vergleich zu anderen gramnegativen Bakterien zusammen. In seiner intrazellulären Position ist es resistent gegen die Wirkung von Polykationen und gegen die sauerstoffabhängigen Abtötungssysteme von Phagozyten. Es nutzt den Autophagosomenweg, um der Phagolysosomenfusion zu entgehen und sich in den Zellen des phagozytischen mononukleären Systems zu replizieren. Diese Fähigkeit zum intrazellulären Überleben bestimmt das klinische Muster der Brucellose, den wellenförmigen Verlauf der Erkrankung, ihre Tendenz zum Rückfall und zur Entwicklung chronischer Formen. Die zelluläre Immunität ist der Hauptabwehrmechanismus durch die Aktivierung von Makrophagen und ihre Fähigkeit, intrazelluläre Bakterien durch die Wirkung einiger Cytokine (Interferon-γ, Tumor-Nekrose-Faktor α und Interleukin-12), die von sensibilisierten Lymphozyten produziert werden, zu beseitigen. Gleichzeitig mit der Entwicklung der zellulären Immunität scheint auch eine verzögerte Überempfindlichkeit zu sein, die für die Pathogenese der Krankheit wichtig zu sein scheint. Die Rolle der humoralen Immunität bei Abwehrmechanismen ist jedoch zweifellos von Bedeutung. KLINISCHE MANIFESTATIONEN
Das klinische Verhalten der Brucellose ist allgemein bekannt und wurde mehrfach beschrieben. Die Infektion kann jedes System oder Gewebe des Organismus beeinflussen.
Die durch B. melitensis hervorgerufene Krankheit ist die aggressivste und die durch B. suis verursachte Krankheit hat die größte Fähigkeit, Abszesse zu produzieren. Die Verwendung einer Antibiotika-Therapie und die Verbesserung der Gesundheit können die in den klassischen Beschreibungen erwähnte klinische Darstellung verändern und die Symptomatologie kann je nach sozialem Umfeld, in dem sie entwickelt wird, variieren. Besonders charakteristisch ist die Beteiligung der Organe des mononukleären Phagozytensystems, der Hepatosplenomegalie und der Lymphadenopathie sowie des östlichen Herzens. Die Entwicklung der Krankheitsherde tritt in mehr als 30% der Fälle auf, eine Häufigkeit, die im Wesentlichen mit dem Zeitpunkt der Entwicklung der Krankheit zusammenhängt, bevor mit der Antibiotika-Therapie begonnen wird. Die Beobachtung eines Patienten mit Spondylitis, Sacroiliitis, Polyarthritis oder Tenosynovitis, Orchiepididymitis und lymphozytärer Meningitis sollte die Differentialdiagnose von Brucellose in unserer Umgebung erhöhen. Die Beobachtung von abszessierten fokalen Formen, wie die Reaktivierung einer alten Brucellose, die heutzutage als sehr selten angesehen wird, könnte in den kommenden Jahren verhältnismäßig häufiger sein, wenn die Fälle von Brucellose der letzten Zeit immer weniger werden und diagnostische Probleme für unbekannte Ärzte auftreten können . mit der Krankheit.
DIAGNOSE
Bakteriologische
Diagnose Die endgültige Diagnose der Krankheit erfordert die Isolierung von Brucella, die üblicherweise in Blutkulturen durchgeführt wird. Das zweiphasige Medium von Castañeda ist sehr effektiv und
seit vielen Jahren das Standardsystem. Im Allgemeinen treten 75-80% der Infektionen aufgrund von B. melitensis und etwa 50% der durch B. abortus hervorgerufenen Infektionen mit einer positiven Blutkultur auf .
Die neuen Systeme automatisierter Blutkulturen vom Typ Bactec 9200 oder ähnlichem haben sich als außerordentlich effektiv erwiesen. Seine Erkennungskapazität ist wahrscheinlich größer als die der klassischen Castañeda-Methode und der anderen beschriebenen Systeme. Am wichtigsten ist jedoch die Frühzeitigkeit dieser Erkennung, die normalerweise zwischen 3 und 5 Tagen auftritt. Mit dieser Methode wird der Mikroorganismus in der ersten Inkubationswoche in mehr als 95% der Fälle, in denen Brucella isoliert werden kann, gewonnen. Dies garantiert seine Isolierung auch in Fällen, in denen kein klinischer Verdacht auf die Krankheit besteht. Die routinemäßige Blind-Subkultur nach 7 Tagen ist nicht notwendig und sollte für Fälle mit hohem Verdacht auf Brucellose reserviert werden, insbesondere wenn zuvor eine Antibiotherapie stattgefunden hat.
Die Isolierung von Brucella in anderen Proben ist seltener. Der Mikroorganismus wächst in den üblichen Medien gut und in wenigen Tagen, wenn Gelenkflüssigkeit kultiviert wird, Eiter aus Abszessen, Liquor cerebrospinalis (CSF) oder anderen Gewebeproben, obwohl die Wiederherstellungshäufigkeit in diesen Fällen normalerweise etwa 30% beträgt. Auch bei dieser Art von Proben erhöht das Bactec 9200-System die Ertragskraft der Ernte im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren erheblich.
In den letzten Jahren hat die Gruppe von Colmenero et al. sehr zufriedenstellende Ergebnisse bei der Anwendung einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) im peripheren Blut von Brucellose-Patienten, zur Diagnose der Anfangsphase der Erkrankung und zur Erkennung von Rückfällen (Sensitivität 100%, Spezifität 98,5%) . Diese Ergebnisse wurden jedoch von anderen Autoren nicht bestätigt, und die Störung einiger Blutelemente wurde als limitierender Faktor für die Empfindlichkeit des Tests angesehen. Kürzlich haben Zerva et al. erzielte gute Ergebnisse bei der Durchführung des Tests an Serumproben (Empfindlichkeit 94%, Spezifität 100%). Daher kann die PCR sehr nützlich für die evolutionäre Überwachung von Patienten sein, die einen komplizierten klinischen Verlauf zeigen. Dazu wird es jedoch notwendig sein, dass andere Gruppen ihre Wirksamkeit bestätigen und die am besten geeignete Methodik genau definiert wird. Die Anwendung von PCR in anderen klinischen Proben außer Blut (Gelenkflüssigkeit, Liquor, Abszess, etc.), deren Kulturen in den üblichen Medien häufig negativ sind, scheint in den Labors, die über die für ihre Realisierung erforderliche Infrastruktur verfügen, sehr zu empfehlen.
Serologische Diagnose Serologische
Tests sind für die Diagnose von Brucellose von großer Bedeutung. Die meisten von ihnen stellen Antikörper gegen Lipopolysaccharid (LPS) der äußeren Membran fest. Seine hauptsächliche Einschränkung ist die Unfähigkeit, mit ausreichender Sensitivität und Spezifität zwischen aktiver und geheilter Infektion zu unterscheiden, da Antikörper nach der klinischen Erholung normalerweise über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben.
Die am häufigsten verwendeten klassischen Tests, mit denen eine große Mehrheit der Patienten mit Brucellose behandelt werden kann, sind der Wright-Seroagglutinationstest und der Rose-Bengal-Agglutinationstest (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson-Reaktion). das Vorhandensein von bindenden Antikörpern nachweisen und den Coombs-Test zur Quantifizierung nicht bindender Antikörper durchführen. Die Negativität dieser drei Tests schließt die Diagnose der Brucellose praktisch aus. Die angemessene Bewertung der Ergebnisse erfordert die Verwendung eines qualitativ hochwertigen Antigens, das gut standardisiert ist, da es sonst häufig zu unzuverlässigen Titeln und diagnostischen Verwirrungen führt. Klassischerweise wurde ein Titel von 1 / 80-1 / 160 als Ausschlusspunkt für eine Krankheit angesehen, wenn er von einem suggestiven oder kompatiblen Krankheitsbild begleitet wird. Ein positiver Titer sollte jedoch sorgfältig anhand der klinischen Daten bewertet werden, bevor er als nicht signifikant verworfen wird.
Der Rose Bengal-Test ist ein sehr wirksamer Agglutinationstest, der zunächst als Screening-Test verwendet wurde, um einen diagnostischen Ansatz in wenigen Minuten zu ermöglichen. Die gesammelten praktischen Erfahrungen haben ihm jedoch einen Vorsprung verschafft, der über das hinausgeht, was einem einfachen Screening-Test entspricht. Das saure Medium, in dem der Test durchgeführt wird, begünstigt die Expression der Binderkomponente der Antikörper erheblich. Seine Sensitivität und Spezifität für die Identifizierung von Anti-Brucella-Agglutinierungsantikörpern ist sehr hoch, so dass sie in der akuten Phase der Infektion nur ausnahmsweise negativ ist und in den sich entwickelnden oder chronischen Phasen der Krankheit nur sehr selten.
Der Coombs-Test zum Nachweis nicht bindender Antikörper vom IgG- und IgA-Typ hat sich in der klinischen Praxis im Laufe der Jahre als äußerst zuverlässig erwiesen und liefert in 48 Stunden sehr nützliche ergänzende Informationen. Die Modifikation der von Otero et al. Eingeführten Methode, bei der der Test in Plaque anstelle von Röhrchen durchgeführt wird, vereinfacht sie erheblich und ermöglicht die übliche Verwendung von Brucellose-Patienten. In den allermeisten Fällen sind die erzielten Titel denjenigen der Agglutination überlegen, eine oder zwei Verdünnungen in den ersten Phasen der Erkrankung, jedoch um ein Mehrfaches, wenn sich die Evolutionszeit verlängert.
Vor kurzem wurde in unserem Land ein neuer Immuncapture-Agglutinationstest namens Brucellacapt zum Nachweis von Gesamtantikörpern gegen Brucella eingeführt. Der Test verwendet eine Lamelle mit einer Reihe von Vertiefungen, die Antihuman-Immunglobuline enthalten. Mehrere Werke spanischer Autoren haben eine dem Coombs-Test ähnliche Spezifität gezeigt, jedoch mit größerer Empfindlichkeit. Wahrscheinlich ist einer der Hauptgründe für die Empfindlichkeit des Tests, dass seine Umsetzung bei einem sauren pH-Wert erfolgt, was die Agglutination der Antikörper stark begünstigt. Titer ≥ 1/320 werden als signifikant angesehen. Dieses Ergebnis,
Seit etwa 15 Jahren wird die Enzymimmunoassay (ELISA) -Methode zur Bestimmung spezifischer Immunglobuline gegen Brucella-LPS verwendet, die eine außerordentliche Empfindlichkeit und Spezifität zeigt. Die vorliegenden Studien zu ELISA IgG, IgM und IgA und ihre Korrelation mit den klassischen serologischen Tests haben es uns ermöglicht, den Evolutionsverlauf der spezifischen Immunglobuline in den verschiedenen Phasen der Krankheit und ihre unterschiedliche Rolle in den Testergebnissen genau zu kennen von Agglutination und Coombs. Die Bestimmung von IgM-Antikörpern hat eine sehr hohe Korrelation mit der Seroagglutination, insbesondere in den ersten Monaten der Evolution. Nach diesen ersten gibt es unabhängig von der klinischen Entwicklung des Patienten eine übliche Abnahme der ELISA-IgM-Titer. Die Immunglobuline IgG und IgA haben auch eine Bindungskomponente, aber ihre relative Rolle bei den Agglutinationstests ist weniger wichtig als die des IgM in den ersten Monaten der Krankheit. Seine Korrelation mit der Seroagglutination nimmt im Laufe der Zeit deutlich zu und wird nach den ersten drei Monaten sehr deutlich; Die Rolle dieser Immunglobuline bei Agglutinationstests ist umso wichtiger, je länger der betrachtete Entwicklungszeitraum ist. IgG und IgA haben eine sehr bemerkenswerte Komponente als nicht bindende Antikörper, die im Coombs-Test nachgewiesen werden. Somit zeigen der IgA-ELISA-Test und insbesondere die ELISA-IgG-Bestimmung eine hohe Korrelation mit dem Coombs-Test. Die detaillierten und verlässlichen Informationen der ELISA-Methoden zusammen mit der Möglichkeit, ohne große technische Schwierigkeiten und zu akzeptablen Kosten in großem Umfang eingeführt zu werden, ließen den Schluss zu, dass der IgM-ELISA den Agglutinationstest und den IgG-ELISA ersetzen würde . auf den Coombs-Test in der üblichen Diagnose von Brucellose. In diesen Jahren hat die weit verbreitete und gewohnheitsmäßige Verwendung dieses Tests jedoch zu einer unzureichenden Standardisierung kommerzieller Systeme geführt. In der Tat liefern Laboratorien, die diese Methode verwenden, oft verwirrende Ergebnisse, die schwer zu interpretieren sind. Daher ist seine allgemeine Anwendung nicht ratsam, solange keine etablierte Standardisierung stattfindet.
Um zu unterscheiden, ob die Antikörper vom IgM- oder IgG-Typ im Seroagglutinationstest sind und somit Informationen über die Evolutionszeit der Krankheit haben, Der Seroagglutinationstest wurde nach einer anschließenden Behandlung der Probe mit 2-Mercaptoethanol klassisch angewendet. (2ME) oder Ditrioteitol (DTT), das nur IgG-Antikörper nachweist, da diejenigen der IgM-Klasse inaktiviert sind. Die durch diesen Test bereitgestellten Informationen sind nützlich, aber weitaus weniger genau als die mit der ELISA-Methode erhaltenen, da gezeigt wurde, dass sie neben IgM auch IgA inaktivieren können. Vor kurzem wurde ein sehr einfacher und schneller kolorimetrischer Test entwickelt, der Dipstick-Test, der das IgM mittels eines Nitrocellulosebands identifiziert, das mit monoklonalen Anti-Human-IgM-Antikörpern imprägniert ist.
Bei Patienten, die unter einem Rückfall der Erkrankung leiden, wird ein neuer Anstieg von IgG und IgA, jedoch nicht von IgM, im Evolutionsverlauf von Immunglobulinen durch die ELISA-Methode sehr objektiviert. Bei den klassischen Tests wird diese Wende beim Coombs-Test viel besser erkannt als beim Agglutinationstest. Die vor kurzem vorgelegten Daten lassen vermuten, dass Brucellacapt, dessen Titel offenbar stärker schwankt, diese Oszillationen, die mit dem Rückfall der Brucellose zusammenhängen, besser erkennen könnte
. Die klassische Vermutung der amerikanischen Autoren, dass der Agglutinationstest mit 2ME ein guter Marker für die Entwicklung der Chronizität ist, wird angesichts der zuvor kommentierten Daten derzeit nicht unterstützt. In diesem Sinne muss berücksichtigt werden, dass die serologische Persistenz häufiger bei Patienten auftritt, die zu Beginn der Erkrankung mit sehr hohen Titern begonnen haben, und bei Patienten, die eine Infektion mit Fokalität hatten, obwohl sie einer zufriedenstellenden Entwicklung gefolgt sind. Aus praktischer Sicht sollte jeder serologische Titel mit den vorherigen Titeln verglichen werden, sofern sie verfügbar waren. Ein Anstieg der IgG- oder IgA-Antikörper oder die Persistenz dieser Titer bei Patienten mit einer kompatiblen klinischen Situation sollte auf die Aktivität der Infektion schließen lassen. In diesem Sinne lohnt es sich zu erinnern, dass der Vergleich zweier serologischer Titel miteinander ihre Umsetzung in einem Couplet erfordert und dass eine Variation nur dann als wertvoll angesehen wird, wenn sie größer als eine Verdünnung ist.
Die Tests, die Antikörper gegen die zytoplasmatischen Proteine von Brucella bestimmen (Gegen-Immunelektrophorese und seit kurzem auch die ELISA-Methode), haben sich auch bei der Diagnose von Brucellose als sehr empfindlich und spezifisch erwiesen, obwohl ihre Verwendung weit weniger verbreitet war. Diese Antikörper erscheinen später als das Anti-LPS und ihre Entwicklung wird durch den Verlauf der Antibiotikabehandlung weiter beeinträchtigt. Es wurde daher berichtet, dass diese Antikörper ein Aktivitätsmarker sein können, der empfindlicher ist als Anti-LPS.
Unserer Meinung nach könnte die Brucellose mit einer niedrigen serologischen Reaktion, insbesondere wenn sie vom IgG- und IgA-Typ ist, bei Abwesenheit von IgM nach einer vorherigen asymptomatischen oder unbemerkten Infektion Formen der Reaktivierung oder nicht kürzlich erfolgten Aneignung entsprechen. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass bei einigen Patienten die Inkubationszeit der Krankheit mehrere Monate betragen kann.
BEHANDLUNG
Die Behandlung von Brucellose hat sich in den letzten Jahren nicht wesentlich verändert. An seinem intrazellulären Ort findet der Mikroorganismus einen Weg, um die antimikrobielle Wirkung zu umgehen, so dass er keine Resistenzmechanismen gegen die seit Jahrzehnten zur Behandlung der Krankheit verwendeten Antibiotika entwickeln muss. Das Problem liegt in der Schwierigkeit, die intrazelluläre Ausrottung des Mikroorganismus zu erreichen, so dass kein einzelnes Antibiotikum dies erreicht, und dies hat dazu geführt, dass verschiedene Kombinationen mit synergistischem oder additivem Effekt, die über mehrere Wochen hinweg verabreicht werden, um so viel reduziert werden möglich das Auftreten von Rückfällen. Wenn diese auftreten, behält das Bakterium eine antibiotische Empfindlichkeit bei, die mit der der ersten Episode identisch ist, so dass für seine Behandlung ein ähnliches Antibiotikum verwendet werden kann.
Tetracycline sind die wirksamsten Antibiotika bei der Behandlung von Brucellose und sollten die Grundlage jeder therapeutischen Kombination sein. Aminoglykoside zeigen trotz ihrer schlechten intrazellulären Penetration eine synergistische Wirkung mit Tetracyclinen. Die Kombination von Doxycyclin mit einer Dosis von 100 mg / 12 h oral für 6 Wochen und einem intramuskulären Aminoglykosid für 2 Wochen ist die aktivste und gilt als klassische Behandlung und Wahl der Erkrankung mit Rückfällen von rund 5%. Obwohl das klassisch verwendete Aminoglykosid Streptomycin war (1 g / Tag, 750 mg / Tag bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind), wird derzeit die Verwendung von Gentamicin in Monodose 4 mg / kg empfohlen, da es in vitro eine höhere Aktivität und eine geringere Toxizität aufweist , aber der Zeitraum von 2 Wochen muss eingehalten werden. Die orale Kombination von Doxycyclin (100 mg / 12 h) und Rifampicin (15 mg / kg / Tag, normalerweise 900 mg / Tag in einer Morgendämmerung), beide für 45 Tage, ist die beste Alternative zur klassischen Behandlung. Aufgrund seiner Toleranz und Bequemlichkeit hat es eine höhere Akzeptanz, aber es ist mit einem höheren Anteil an Rückfällen von etwa 15% verbunden, der
bei den komplizierten Formen der Krankheit eine besondere Bedeutung zukommt. Fluorchinolone, Cotrimoxazol und Azithromycin haben in experimentellen Studien und bei der Behandlung menschlicher Erkrankungen schlechte Ergebnisse gezeigt.
Einige Autoren haben die Kombinationen von Doxycyclin oder Rifampin mit Chinolonen oder Cotrimoxazol verwendet, deren Ergebnisse jedoch nicht ausreichend kontrastiert wurden. Diese Richtlinien sollten als sekundäre Alternativen betrachtet werden. Bei Brucellose der Schwangeren kann eine 8-wöchige Monotherapie mit Rifampin eine vernünftige Option sein. Die infantile Brucellose bei Kindern über 7 Jahren sollte wie die Brucellose bei Erwachsenen behandelt werden. Bei Kleinkindern wird Rifampin oder Cotrimoxazol für 4-6 Wochen empfohlen, zuzüglich Gentamicin für 7-10 Tage. Die beste Alternative zu diesem Schema ist die orale Kombination von Rifampin und Cotrimoxazol für 6 Wochen.
Die Mehrzahl der Laborunfälle, die aus Punktionen bestehen, erfordert keine vorbeugende Verabreichung von Antibiotika. Wenn der Unfall jedoch einen konjunktivalen Weg darstellt, wird die Verwendung von Doxycyclin empfohlen. Obwohl die empfohlene Zeit kontrovers ist, ist eine Richtlinie von 7-10 Tagen wahrscheinlich ausreichend.
Die Behandlung vieler lokaler Formen der Brucellose erfordert keine Änderungen in Bezug auf die genannten allgemeinen Empfehlungen. Bei Spondylitis, einigen Arten von Osteoarthritis oder Orchiepidimitis und eitrigen Formen der Erkrankung, die mit einer höheren therapeutischen Versagensrate einhergehen, wird jedoch empfohlen, die Behandlung mit Doxycyclin mindestens 8 Wochen zu verlängern; Bei vielen dieser Patienten ist normalerweise keine chirurgische Drainage erforderlich. Bei Endokarditis wird die Dreifachkombination von Doxycyclin, Rifampin und Aminoglykosiden empfohlen, um die bakterizide Aktivität zu optimieren. Gentamicin sollte für 3 Wochen und Doxycyclin und Rifampicin für mindestens 8 Wochen verlängert werden. Die Kriterien für den Klappenersatz sind dieselben wie für andere infektiöse Endokarditis, obwohl dies bei Brucellose häufig erforderlich ist. Die Behandlung von Neurobrucellose stößt auf die Schwierigkeit, hohe Antibiotika im Liquor zu erreichen. Der Zusatz von Rifampicin zur klassischen Behandlung und die Verlängerung der Antibiotika-Therapie entsprechend dem klinischen Ansprechen wird empfohlen.
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